ペマジールの作用機序

ペミガチニブは、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のチロシンキナーゼ活性を阻害する低分子化合物です。
FGFR融合遺伝子から合成されたFGFR融合タンパクは、細胞膜上に発現するとリガンド非依存的に二量体化し、恒常的にFGFRシグナル伝達を活性化することで、癌細胞の成長や増殖を促進します。
ペミガチニブは、FGFR融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられています。

FGFR2融合遺伝子によるシグナル伝達経路の活性化

FGFR2融合遺伝子から合成されたFGFR2融合タンパクは、細胞膜上に発現すると、リガンド非依存的に二量体化します。これにより、FGFRシグナル伝達経路が活性化され、癌細胞の成長や増殖が促進されます。
 

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1) Gallo LH, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2015; 26(4): 425–449.
2) Wu YM, et al. Cancer Discov. 2013; 3(6): 636‒647. 
1) 2)より作図

FGFR1融合遺伝子によるシグナル伝達経路の活性化

FGFレセプター1では、通常、FGFリガンドがFGFRへ結合すると受容体が二量体化し、FGFRシグナル伝達を活性化します。FGFR1融合遺伝子が存在すると、形成されたFGFR1融合タンパクのパートナー分子領域が二量体を形成します。結果として、恒常的にFGFRシグナル伝達経路が活性化されるようになり、がん細胞の成長や増殖が促進されます。
 

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Jackson CC, et al. Hum Pathol. 2010; 41(4): 461-476.より改変