■ PFS^aのKaplan-Meier曲線(FL-FAS)

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a：Lugano分類2014に基づく治験責任(分担)医師判定
b：中央値はKaplan-Meier法による推定値

c：両側95%信頼区間はBrookmeyer-Crowley法に基づく。

d：ハザード比は層別Cox比例ハザードモデルに基づく。
e：層別因子：初回診断後24ヵ月以内の進行(POD24)、過去の抗CD20モノクローナル抗体療法に対する不応性、過去の治療ライン数(2未満又は2以上)
f：層別log-rank検定
 

PET-CR率(FDG集積FL-FAS：治験責任(分担)医師判定)【主要な副次評価項目】

ミンジュビ＋R ² 群は、プラセボ＋R ² 群と比べて主要な副次評価項目であるFDG集積FL集団での治験責任(分担)医師判定に基づくPET-CR率の有意な改善が認められた(オッズ比[95%信頼区間]：1.5[1.04, 2.13]、p=0.0286、層別化CMH検定)【階層的検定結果】。
ベースライン後にPETによる評価を行ったPET-CR率[95%信頼区間]は、ミンジュビ＋R ² 群で49.4%[43.06, 55.76]及びプラセボ＋R ²群で39.8%[33.70, 46.07]であった。

■ PET-CR率^a(FDG集積FL-FAS)【主要な副次評価項目】

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■ PET-CR率(FDG集積FL-FAS)
 

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a：PET-CR率は、ベースライン時にPETスキャンが陽性であった症例のうち、治験薬の投与開始後いずれかの時点でLugano分類2014による効果判定基準に基づくCMRを達成した症例の割合と定義した。
     ベースライン後にPETによる評価を実施しなかった症例又はCMRを達成しなかった症例は、非CRレスポンダーと分類した。
b：95%信頼区間はClopper-Pearson法を用いて算出した。
c：層別因子：初回診断後24ヵ月以内の進行(POD24)、過去の抗CD20モノクローナル抗体療法に対する不応性、過去の治療ライン数(2未満又は2以上)

 

全生存期間(OS) (FL-FAS)【主要な副次評価項目】

データカットオフ時点で死亡したFL集団(548例)は、ミンジュビ＋R ² 群で15/273例(5.5%)及びプラセボ＋R 2 群で23/275例(8.4%)であった。OSに関する無益性の中間解析の結果、事前に規定された拘束性のない無益性の境界(ハザード比>1.24)に達しなかった。
データカットオフ時点で、Kaplan-Meier法で推定したOSの中央値[95%信頼区間]は、ミンジュビ＋R ² 群で未達[27.93, 推定不能]及びプラセボ＋R ² 群でも未達[推定不能, 推定不能]であった。OSの予備データでは、ミンジュビ＋R²群とプラセボ＋R ²群の間のハザード比［95%信頼区間］は0.587[0.306, 1.128]であった。
階層的検定はこの解析で終了している。

■ OSのKaplan-Meier曲線(FL-FAS)

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a：中央値はKaplan-Meier法による推定値
b：両側95%信頼区間はBrookmeyer-Crowley法に基づく。

MRD陰性率(MRDの評価可能なFL-FAS：治験責任(分担)医師判定)【その他の副次評価項目】

MRDの評価可能なFL集団において、投与終了時点の末梢血でのMRD陰性率[95%信頼区間]は、ミンジュビ＋R²群26.3%[15.54, 39.66]、プラセボ＋R²群で18.2%[9.76, 29.61]であった(オッズ比[95%信頼区間]：1.4[0.61, 3.33]、p=0.4093(名目上のp値)、層別化CMH検定)。

■ 末梢血のMRD陰性率^a(MRDの評価可能なFL-FAS)【その他の副次評価項目】

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■ 末梢血のMRD陰性率(MRDの評価可能なFL-FAS)
 

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a：MRD陰性率は、MRDの評価が可能な症例のうち、投与終了時点の末梢血でMRD陰性^dの結果が得られた症例の割合と定義した。
     ベースライン後にMRDの評価を実施しなかった症例又はMRD陰性の結果が得られなかった症例は、非MRD陰性と分類した。
b：95%信頼区間はClopper-Pearson法を用いて算出した。
c：層別因子：初回診断後24ヵ月以内の進行(POD24)、過去の抗CD20モノクローナル抗体療法に対する不応性、過去の治療ライン数(2未満又は2以上)
d：MRD陰性の閾値は10⁻⁵細胞以下とした。

奏効率(ORR) (FL-FAS：治験責任(分担)医師判定/独立判定委員会判定)【その他の副次評価項目】

FL集団において、治験責任(分担)医師判定によるORR[95%信頼区間]は、ミンジュビ＋R ² 群で83.5%[78.57, 87.72]、プラセボ＋R ² 群で72.4%[66.67, 77.56]であった(オッズ比[95%信頼区間]：2.0[1.30, 3.02]、p=0.0014(名目上のp値)、層別化CMH検定)。
客観的腫瘍縮小効果(CR又はPR)は、ミンジュビ＋R ² 群、プラセボ＋R ² 群でそれぞれ228/273例(83.5%)、199/275例(72.4%)に認められ、ランダム化された日から初めて客観的腫瘍縮小効果(CR又はPR)が認められた日までの期間の中央値(範囲)は、それぞれ2.83ヵ月(1.0-10.9)、2.83ヵ月(1.9-11.4)であった。 独立判定委員会判定によるORRは、治験責任(分担)医師の判定結果と79.5%の一致率を示した。独立判定委員会判定によるORR[95%信頼区間]は、ミンジュビ＋R²群で85.7%[80.99, 89.64]及びプラセボ＋R ² 群で73.5% [67.82, 78.58]であった(オッズ比[95%信頼区間]：2.2[1.43, 3.43]、p=0.0003(名目上のp値)、層別化CMH検定)。

■ 治験責任(分担)医師判定/独立判定委員会判定による最良総合効果及びORR ^a(FL-FAS)

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■ 治験責任(分担)医師判定/独立判定委員会判定による最良総合効果及びORR(FL-FAS)

 

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a：ORRは、最初のPD確定前又はリンパ腫に対する次治療を受ける前の試験中のいずれかの時点で、Lugano分類2014による効果判定基準に基づく最良総合効果

    がCR又はPRと判定された症例の割合と定義した。
b：層別因子：初回診断後24ヵ月以内の進行(POD24)、過去の抗CD20モノクローナル抗体療法に対する不応性、過去の治療ライン数(2未満又は2以上)
c：95%信頼区間はClopper-Pearson法を用いて算出した。
 

奏効期間(DoR) (FL-FAS：治験責任(分担)医師判定/独立判定委員会判定)【その他の副次評価項目】

FL集団において、治験責任(分担)医師判定により、CR又はPRが認められた症例を対象として、Kaplan-Meier法で推定したDoRの中央値[95%信頼区間]は、ミンジュビ＋R² 群で21.19ヵ月[19.48, 推定不能]及びプラセボ＋R² 群で13.60ヵ月[12.42, 18.56]であった(ハザード比[95%信頼区間]：0.473[0.330, 0.678]、p<0.0001(名目上のp値)、層別log-rank検定(層別因子：初回診断後24ヵ月以内の進行(POD24)、過去の抗CD20モノクローナル抗体療法に対する不応性、過去の治療ライン数(2未満又は2以上)))。一方、独立判定委員会判定によるKaplan-Meier法で推定したDoRの中央値[95%信頼区間]は、ミンジュビ＋R² 群で未達[19.02, 推定不能]及びプラセボ＋R²群で18.23ヵ月[12.94, 推定不能]であった。

■ DoRのKaplan-Meier曲線(FL-FAS：治験責任(分担)医師判定)

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次治療までの期間(TTNT) (FL-FAS：治験責任(分担)医師判定)【探索的評価項目】

FL集団において、リンパ腫に対する次治療を開始した症例の割合は、ミンジュビ＋R² 群で36/273例(13.2%)及びプラセボ＋R² 群で78/275例(28.4%)であった(ハザード比[95%信頼区間]：0.447[0.314, 0.638]、p<0.0001(名目上のp値)、層別log-rank検定)。
Kaplan-Meier法で推定したTTNTの中央値[95%信頼区間]は、ミンジュビ＋R² 群で未達[推定不能, 推定不能]及びプラセボ＋R²群で28.81ヵ月[20.73, 推定不能]であった。

■ TTNT(FL-FAS)

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a：中央値はKaplan-Meier法による推定値
b：両側95%信頼区間はBrookmeyer-Crowley法に基づく。
c：ハザード比は層別Cox比例ハザードモデルに基づく。
d：層別因子：初回診断後24ヵ月以内の進行(POD24)、過去の抗CD20モノクローナル抗体療法に対する不応性、過去の治療ライン数(2未満又は2以上)

■ TTNTのKaplan-Meier曲線（FL-FAS）

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安全性

ミンジュビ/プラセボの副作用(FL-安全性解析対象集団)

ミンジュビ＋R² 群で274例中202例(73.7%)、プラセボ＋R² 群で272例中179例(65.8%)に副作用が発現した。いずれかの
群で発現割合が5%以上であった事象は以下のとおりであった。

■ いずれかの群で発現割合が5%以上であった副作用一覧(FL-安全性解析対象集団) 

n（%）

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MedDRA Version: 26.0、GradeはNCI CTCAE v5.0に準じた。

• 死亡に至った副作用
  死亡に至った副作用はプラセボ＋R²群で発現した心不全、敗血症各1件であった。
   
• 重篤な副作用
  重篤な副作用はミンジュビ＋R² 群で274例中29例(10.6%)、プラセボ＋R² 群で272例中32例(11.8%)に発現した。
  発現割合が1%以上であった事象は、ミンジュビ＋R² 群で肺炎10件(3.6%)、COVID-19、発熱性好中球減少症が各5件(1.8%)、COVID-19肺炎4件(1.5%)、プラセボ＋R² 群で肺炎6件(2.2%)、発熱性好中球減少症、発熱、好中球減少症が各3件(1.1%)であった。
   
• 投与中止に至った副作用
  ミンジュビ/プラセボの投与中止に至った副作用はミンジュビ＋R² 群で274例中15例(5.5%)、プラセボ＋R² 群で272例中8例(2.9%)に発現した。投与中止に至った副作用のうち、2％以上(6件以上)発現した事象は本試験では認められなかった。
   
• 特に注目すべき有害事象
  特に注目すべき有害事象はミンジュビ＋R² 群で274例中21例(7.7%)、プラセボ＋R² 群で272例中12例(4.4%)に発現した。その内訳は、ミンジュビ＋R² 群、プラセボ＋R² 群でそれぞれ、サイトカイン放出症候群関連事象3件 (1.1%)、3件(1.1%)、B型肝炎再活性化0件、0件、Grade 3以上のinfusion  reaction 16件(5.8%)、7件(2.6%)、進行性多巣性白質脳症0件、1件(0.4%)、二次原発悪性腫瘍0件、0件、腫瘍崩壊症候群関連事象2件(0.7%)、1件(0.4%)であった。
   
• 免疫グロブリン濃度
  免疫グロブリン濃度（IgG、IgA 及び IgM）を測定した結果は以下のとおりであった。

■ IgG

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■ IgA

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■ IgM

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4. 効能又は効果
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫、再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫